编者按：血脂管理是心血管风险管理的重要一环，但强化他汀治疗后仍有残余心血管风险，进一步的血脂控制需求推动关注新药物、新靶标。随着临床数据的不断更新，近年来新理念的提出也进一步丰富了胆固醇学说。那么，正在召开的2023欧洲心脏病学会（ESC）年会上，都有哪些血脂管理新进展值得我们关注呢？一起来看看！
一、新理念：血脂管理追求长久平稳达标、尽早强效出击
01、长久平稳达标
一项波兰真实世界研究[1]在既往未用降脂治疗（LLT）、首发心肌梗死（MI）且有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）数据的35 747例急性冠脉综合征（ACS）患者中评估了“胆固醇-年”（年龄×LDL-C水平）作为LDL-C累积暴露指标是否与首发MI风险相关。结果显示，“胆固醇-年”与首发MI年龄呈显著线性相关，40岁时“胆固醇-年”>6000会增加首发MI风险。
在真实世界中，极高危患者的LDL-C管理仍存在明显缺口。中国香港一项对2016~2021年40 141例ACS患者的研究[2]显示，61.2%患者入院时未使用他汀治疗。出院时的LLT处方率从2016年的63.8%增至2021年的96.2%，其中高强度他汀使用率从24.7%增至53.7%，但联合LLT使用率仍然极低（从1.3%增至3.8%）。随访患者中位LDL-C降幅29%，仅27.5%患者实现LDL-C<1.4 mmol/L的目标，22.5% LDL-C降幅≥50%。随着时间推移，尽管高强度他汀的使用有增加趋势，但大多数患者未能实现指南推荐的LDL-C目标。这提示，大多数患者可能需要尽早加用非他汀类LLT，使LDL-C长期达标。
《中国血脂管理指南（2023年）》[3]明确指出，降脂药物治疗必须长期坚持，才能有更佳的临床获益。然而，实际临床中患者对降脂治疗的依从性并不理想。临床上一直在寻找安全有效且长效的降脂药物，全球首创小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰为临床强化降脂提供了全新选择。虽然都是作用在PCSK9靶点，但PCSK9单抗是通过蛋白结合来抑制循环PCSK9，与之不同的是，英克司兰可以靶向阻断肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译，从源头上阻断PCSK9合成，从而上调LDL受体，降低LDL-C水平。已发表的ORION系列研究[4-7]证实，英克司兰降低LDL-C的幅度与PCSK9单抗相当、而作用更持久，注射一针疗效可维持半年*，属于超长效阻断PCSK9的药物。这可显著改善降脂治疗依从性，帮助患者实现长久平稳的血脂达标，进而降低心血管事件。
02、尽早强效出击
欧洲多学会共识声明[8]指出，在ACS后早期实施“尽早强效出击（strike early and strike strong，SESS）”的治疗策略，并应用高强度他汀联合依折麦布的双重降脂策略是合理的。然而，SESS策略在常规实践中的适用性及双重降脂策略的耐受性和疗效尚缺乏报道。ESC年会上一项研究[9]入选500例急性MI患者，不论基线LDL-C如何，入院时主张采用SESS策略，除非有不耐受情况。结果表明，12个月时，大多数患者的双重降脂策略强度得以维持，平均LDL-C水平达53±33 mg/dl，53%患者实现LDL-C达标（62%患者LDL-C<55 mg/dl，74%患者LDL-C降幅>50%），证实ACS患者出院前SESS策略在常规临床实践中是可行的。
二、新药物：不同作用靶点药物研发如火如荼，一窥最新进展
近年来，不同作用靶点的降脂药物层出不穷。在今年ESC年会上，作用于新靶点的多种降脂药物竞相展示最新研究成果。
01、靶向PCSK9
目前，靶向PCSK9的新型降脂药物主要作用于两个层面，一是抑制PCSK9蛋白/LDL受体作用（如单克隆抗体），二是阻断PCSK9蛋白合成（如小核酸药物）。
新秀LIB003（lerodalcibep）是类抗体支架蛋白adnectin与人血清白蛋白的重组融合蛋白，对PCSK9的亲和性高。LIBerate-FH研究纳入约600例≥18岁采用稳定饮食和口服降LDL-C药物治疗的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，评估LIB003 300 mg每4周皮下注射相较于安慰剂在治疗24周的LDL-C降幅以及第22周和第24周的LDL-C平均降幅和安全性[10]，结果将于8月28日在ESC年会上公布[11]。
全球首创小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰又添真实世界新证据。多中心前瞻性4期注册项目Cholinet旨在评估英克司兰在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或FH患者中的应用[12，13]。在纳入的105例接受英克司兰治疗患者（14%为FH，30%为女性，平均年龄64岁）中，有37例达到随访3个月（即首针后3个月注射加强针时间）且均未漏打加强针。在这37例患者中，3个月时LDL-C降幅大约50%。LDL-C的降低不受基线LDL-C水平影响，但似乎受背景LLT影响。使用英克司兰不应立即终止或减少背景LLT。在真实世界中，英克司兰依然可以安全有效降低ASCVD或FH患者的LDL-C水平，真实世界研究疗效与随机对照研究疗效相当。
02、靶向脂蛋白(a) [Lp(a)]
一项类似正开展的OCEAN(a)-Outcomes试验主要纳入标准的观察性队列研究[14]评估了Lp(a)升高（≥200 nmol/L）与心血管结局的关系。结果发现，在符合标准的3142例患者中，中位随访12.2年，与Lp(a)未升高者相比，Lp(a)升高患者的主要复合结局（包括冠心病死亡、MI或冠脉血运重建）发生率更高；校正混杂因素后，Lp(a)升高仍与主要结局独立相关。Lp(a)升高还与大多数次要结局风险增加相关。可见，Lp(a)≥200 nmol/L患者发生心血管事件的风险较高。
降低Lp(a)新药包括Apo(a)反义寡核苷酸（如pelacarsen）和Apo(a)小干扰RNA（如olpasiran）。其中，olpasiran的OCEAN(a)-DOSE研究48周治疗期结果已于去年公布[15]，本次ESC年会上关于该研究的延长非治疗期结果[16]发现，在第36周和48周时，不同剂量olpasiran均可使促动脉粥样硬化性OxPL-apoB水平显著且持久下降。在非治疗延长期，末次给药后，不同剂量olpasiran组Lp(a)水平随时间推移呈升高趋势；但≥75 mg Q12W组患者在末次给药后接近1年，安慰剂校正后的Lp(a)降幅仍维持在大约40%~50%。另外，pelacarsen在既往2期研究中证实能够以剂量依赖性方式降低Lp(a)水平，平均降幅可高达80%[17]。探索pelacarsen对心血管结局影响的3期HORIZON研究（NCT04023552）正在进行中。
03、靶向三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）
ACL抑制剂贝派地酸（Bempedoic acid，BA）能够抑制肝脏胆固醇合成，降低LDL-C水平。一项来自MILOS研究的1年随访数据快照[18]评估了BA以及BA+依折麦布（EZE）固定复方制剂（FDC）在德国常规临床实践中的有效性和安全性。结果显示，25.8%患者治疗1年后实现LDL-C达标，而治疗前达标率为4.0%。主要心血管不良事件（MACE）的复合终点发生率为3.36%。1年随访时，19%患者出现疑似与BA/BA+EZE FDC相关的药物不良反应（ADR），0.8%为严重ADR。
04、靶向ω-3脂肪酸
二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl，IPE）被推荐用于已确诊CVD及存在较高剩余风险的患者[19]。然而，其治疗效果可能因人而异。一项针对REDUCE-IT研究中5785例已确诊CVD患者的分析[20]显示，中位4.8年（四分位间距：3.2~5.3年）随访期间，IPE组和安慰剂组分别发生了361例和489例MACE。IPE可显著降低所有CVD风险组患者的MACE风险，从低到高四分位数组的HR分别为0.62、0.66、0.69和0.78（治疗-风险相互作用P值=0.06）。其中，最高风险组患者的绝对治疗获益最大，其5年绝对风险降低（ARR）是最低风险组的两倍（10.8% vs. 5.3%），转化为需治疗人数（NNT）也显著下降（9 vs. 19）。
05、其他
靶向ANGPTL3的体内碱基编辑研究性药物VERVE-201在小鼠模型中实现有效且不依赖LDL受体的碱基编辑，提示其在纯合子型FH患者发生严重或完全LDL受体缺乏情况下，具有实现精准和有效“一次性”灭活ANGPTL3从而降低LDL-C的潜力[21]。
新型抗ApoC3 GalNAc-siRNA药物RBD5044在小鼠和恒河猴中能够持续且显著降低甘油三酯，表现出高效、持续时间长、安全性良好，其用于健康志愿者的1期试验已在澳大利亚启动[22]。
在评估抗PCSK9疫苗对弗氏完全佐剂刺激的白化小鼠的系统性炎症和氧化应激影响的研究中，抗PCSK9疫苗虽然诱导产生了功能性抗PCSK9抗体，但未能显著降低高敏C反应蛋白和氧化应激水平[23]。
三、新方法：人工智能和数字化技术助力心血管疾病防治及研究开展
随着信息技术的飞速发展，人工智能（AI）在多个医学领域取得重要突破，相关研究成果不断涌现。在“与专家会面”专题中，围绕“AI改善心血管风险评估、治疗和依从性”[24]这一热门话题展开了探讨。专家们表示，目前大众对聊天机器人ChatGPT的热情很高，但它只是一种工具，并不会影响医患沟通。AI的出现，能够为医生节省更多时间来为患者服务，其在患者赋能方面也有巨大潜力。目前患者管理越来越重视整体观，比如对于心血管病患者不能只看到其心脏问题，而AI在这方面提供了很大帮助，包括患者随访等。但需指出的是，AI本质上是一种搜索引擎，我们需要非常谨慎使用它产生的推荐。AI的数据必须是透明的、可解释的，需要被验证且有相关监管措施。欧盟有关AI的监管草案正在制定中，其关键要求之一是AI使用算法的透明度。当然，正如医生不是万能的，AI也如此，更重要的是我们要学会如何充分利用它，需要批判性地接受它，这样就不会失去从所有科学信息中获得的东西。
近年来，计算机模拟作为评价试验性药物或医疗器械的经典临床试验的补充方法引起了人们的浓厚兴趣[25]。ESC年会上一项研究介绍了计算机模拟试验中基于知识的ASCVD机制模型设计[26]。研究者进行了广泛文献回顾，以确定ASCVD的病理生理学机制和治疗作用机制。通过选择相关的RCT和注册数据，由专家小组确定模型校准/验证策略。生成一个虚拟人群来解释患者之间的差异。经过校准后，模型和虚拟人群可重现LLT的药代动力学，在LLT联用情况下，脂蛋白水平下降，相关临床事件减少。研究者认为，ASCVD非常适合于计算机建模。原因在于，目前已有大量关于ASCVD病理生理学的文献，其治疗作用机制较明确且易于整合到模型中，有足够的临床相关结局模型输出，有RCT和注册数据来校准/验证模型。下一步是在进行计算机模拟试验之前对模型进行验证。
四、结语
全球范围内，ASCVD带来了沉重的疾病负担，其中血脂异常是关键因素之一。而随着降脂治疗理念的升级，血脂管理更加严格，血脂达标也面临更为严峻的挑战。近年来，针对多种靶点的新型药物（如全球首创小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰等）出现，可能为血脂管理带来新的变革。此外，借助信息技术的AI和计算机模拟，则为更好地防治ASCVD提供了新的助力。
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
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