天津医科大学总医院 陈丽珠 孙东东 张文娟（点评）
近年来，外周动脉疾病（PAD）发病率急剧升高，这或许与老龄人口迅速增长及糖尿病的高发病率相关。PAD不良预后较多，即便接受下肢血运重建，急性肢体缺血风险也远高于未接受手术者；此外，合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）的PAD患者会增加主要心血管不良事件（MACE），包括心血管疾病死亡、心肌梗死（MI）和缺血性脑卒中（IS）。
近期，ESC2020公布的Voyager PAD研究结果，阐述了利伐沙班对于下肢血运重建PAD患者的疗效和安全性。
研究设计
Voyager PAD为事件驱动的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验研究，共计纳入34个国家643个中心6564例患者，纳入标准：1、年龄大于50岁；2、确诊为PAD，如有缺血症状(包括功能受限、静息痛或缺血性溃疡)、血管闭塞的影像学证据和踝肱指数 (ABI)/趾肱指数(TBI)异常；3、针对下肢缺血进行了成功的血运重建治疗（包括腔内手术或者外科手术的方式）。
研究的主要有效性终点是由急性肢体缺血、血管原因导致的截肢、MI、IS和心血管死亡组成的复合终点。次要的有效性终点包括静脉血栓、计划外的肢体血运重建等。
主要安全性终点为TIMI定义的大出血；次要安全性终点包括ISTH定义的大出血事件或者BARC 3b以上的出血。
纳入患者被随机分为两组：抗凝组（利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林）和安慰剂组（安慰剂+阿司匹林）。（图1）。
图1. Voyager PAD研究设计流程图
研究结果
合并CAD组中，抗凝组（利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林）主要复合终点事件发生率都明显高于安慰剂组（24.3% vs. 18.9%）；而在不合并CAD组中，主要复合终点事件抗凝组与安慰剂组无明显差异17.9% vs. 16.1%（图2）。
图2. 合并/不合并CAD，利伐沙班与主要复合终点事件
在合并CAD的PAD患者中，安慰剂组的主要复合终点事件发生率高于抗凝组，尤其是在MI和IS事件（8.8% vs. 7.3%，3.9% vs. 2.9%）；在不合并CAD的PAD患者中，安慰剂组的急性肢体缺血、血管原因导致的截肢和MI事件发生率高于抗凝组（8.3% vs. 5.2%，3.9% vs. 3.3%，3.7% vs. 3.3%，仅在急性肢体缺血中有统计学意义）（图3）。
图3. 主要复合终点事件与合并/不合并CAD
经过平均3年的随访后发现：抗凝组（阿司匹林+利伐沙班）主要终点事件发生率显著低于阿司匹林+安慰剂的对照组（17.3% vs 19.9%，HR=0.85，95% CI：0.76~ 0.96， P=0.0085），术后6个月抗凝组即表现出优势（Absolute risk reduction，ARR=1.5%；Number needed to treat，NNT=65）（图4）。这也印证了COMPASS研究结果。
图4. Voyager PAD研究和COMPASS研究中，PAD应用利伐沙班的分析
无论是否合并CAD，抗凝组次要终点事件发生率低于安慰剂组，但无统计学意义（图5）。
图5. 两组次要终点事件分析
在安全性事件方面，无论是否合并CAD，抗凝组与安慰剂组无明显差异（图6）。
图6. 合并/不合并CAD，利伐沙班应用的安全性分析
研究结论
1、利伐沙班2.5 mg每日两次联合小剂量阿司匹林与单独使用小剂量阿司匹林相比，可以减少急性肢体、脑和心脏缺血事件；虽增加出血风险，但总体上对下肢血运重建后症状性PAD患者有益处。
这一策略对MI和IS有很大益处，特别是在患有PAD和CAD的患者中，并且与来自Compass的数据一致。
在不合并冠心病的患者中，获益体现在严重肢体事件的减少。
2、这些发现提示下肢PAD患者缺血事件预后风险的异质性，并为医生与患者制定治疗方案提供支持。
张文娟主任医师点评
CAD是导致心血管疾病最常见原因，随着人口老龄化、生活方式改变、社会工作压力等，CAD发病率逐年增高，且具有明显年轻化趋势，为家庭社会带来沉重经济负担。PAD是常见的循环系统血管疾病，四肢血供（下肢更为明显）减少，开始时无明显症状，逐渐发展为慢性症状性疾病；该病是导致截肢的重要原因，且是心血管疾病的重要风险因素。多项研究表明PAD合并CAD增加MACE发生风险。
利伐沙班是一种高选择性Xa因子抑制剂，起效迅速，抑制血栓形成，目前主要批准用于预防静脉血栓疾病。VOVAGER PAD研究探索利伐沙班联合阿司匹林用于治疗PAD患者的疗效和安全性。研究发现合并CAD的PAD患者血运重建后联合应用利伐沙班和阿司匹林，主要复合终点事件发生率明显低于安慰剂组，而在不合并冠心病组中，主要复合终点事件抗凝组与安慰剂组无明显差异，这表明联合抗栓在合并CAD、PAD的患者中可获得更大收益；在单纯PAD患者中，应用联合抗栓方案同样可减少急性肢体缺血事件的发生。强化抗凝必然会带来出血风险增高，合并冠心病组中，抗凝组增加TIMI出血风险，在不合并冠心病组中，抗凝组增加ISTH发生风险，而脑出血、致命性出血事件两组无差异。与出血副作用相比，加用利伐沙班可更好的预防缺血事件的发生。本研究为利伐沙班应用于CAD、PAD疾病提供证据支持，也为临床治疗动脉血栓性疾病提供更多选择。
参考文献
1. Eikelboom John W， C. S. J. B. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. The New England journal of medicine. 2017， 377， 1319-1330.
2. Capell Warren H，Bonaca Marc P，Nehler Mark R et al. Rationale and design for the Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (VOYAGER PAD). AM HEART J. 2018， 199， 83-91.
专家简介
陈丽珠 天津医科大学总医院心内科 硕士研究生在读。
孙东东 医学博士，天津医科大学总医院心血管内科青年医师，目前发表SCI论文3篇。
张文娟 博士生导师，天津医科大学总医院心内科主任医师，天津医科大学总医院胸痛中心总监。2006年赴德国莱比锡大学心脏中心研修和临床心脏介入工作2年，取得在德国的行医执照及工作许可，并荣获得莱比锡大学心脏中心心血管专业医师职位资质及工资待遇。在德国期间完成冠心病等各项介入治疗手术近2000例。国家卫建委心血管介入培训基地导师，中国老年学和老年医学学会心脑血管专业委员会委员，中国医师协会心血管内科医师分会女医师工作委员会委员，中国女医师协会心脏康复中心常委，中华医学会心血管病分会女性心脏健康学组委员，中国生物医学工程学会心律分会委员，中国医促会心律与心电分会常委，海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症专业委员会天津分会副会长，天津市心脏学会会长，天津市心脏学会女性心脏专业委员会主任委员，天津市医师协会胸痛专业委员会副主任委员，天津市医学会心律失常专业委员会常委。