流行病学证据表明，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素，降低LDL-C水平可使冠心病患者受益已得到了诸多循证医学和临床实践的证实。十余年的他汀类药物调脂历程确定了他汀类药物在调脂治疗中的重要地位。随着LDL-C更为积极的治疗目标的确立，他汀类药物的应用遇到挑战，如大剂量强化治疗的安全性及其降脂疗效等。多项试验证实，他汀类药物剂量翻倍并不意味着疗效翻倍，而药物剂量增加可能带来的危险及不良反应成为临床医生越来越关注的问题。因此，医生们将目光转向了他汀类药物与其他降脂药物联合使用，以期得到更好的安全性、更低的LDL-C水平及更低的心血管事件发生率。

    依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物， 是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间的相互作用，安全性和耐受性良好。他汀类药物与依折麦布联合应用可以分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳疗效。已有临床研究显示：依折麦布单独使用对胆固醇水平降低的幅度不大，但与他汀类药物合用时，显示出显著的协同作用，可减少他汀类药物的使用量，减少不良反应的发生率。因此，第一项关于依折麦布的大型临床试验—ENHANCE研究得到了万众瞩目，人们期待着依折麦布在显著降低胆固醇水平的同时，明显改善动脉粥样硬化。

    ENHANCE研究入选720例家族性高胆固醇血症患者，随机接受辛伐他汀80mg+安慰剂治疗或辛伐他汀80mg+依折麦布10mg治疗。其目的为比较家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀治疗与单独应用高剂量辛伐他汀治疗后颈动脉内膜中层厚度（IMT）的平均变化。然而，继2007年升高HDL-C靶点的ILLUMINATE （the Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events)试验的阴性结果后，ENHANCE研究结果再次带来了巨大的冲击。该试验结果显示，尽管依折麦布联合辛伐他汀比单用辛伐他汀显著降低了LDL-C和C反应蛋白的水平，但未见颈动脉内膜中层厚度的显著差别。

    依折麦布明显降低LDL-C但却没有改善动脉硬化，这样的阴性结果开始使人置疑是否降低LDL-C无益，然而众多试验均已证实，有效降低LDL-C可以延缓甚至逆转动脉粥样斑块的进程、降低心血管事件风险、改善疾病预后。并且无独有偶，同在2008ACC会议上，公布了ASTEROID试验（A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Athroma Burden， ASTEROID）结果，该试验再次证实了降低LDL-C 的益处，无疑为他汀的研究历程锦上添花。ASTEROID试验是一个前瞻性、多中心、开放性、多国协作进行的临床试验。入选了507例18周岁以上、明确有冠状动脉病变的患者。给予瑞舒伐他汀40 mg/日治疗24个月。使用IVUS检测的方法来评价强化他汀治疗减慢冠状动脉疾病进程的有效性。试验结果显示，瑞舒伐他汀降低LDL-C至61.1±20.3 mg/dL，降低幅度达53.3%；HDL-C则升高了13.8%，病变狭窄的程度由37.3±8.4% (平均35.7%) 降至36.0±10.1% (平均34.5%) ( p<0.001)。病变处血管内径由1.65±0.36 mm (平均 1.62 mm) 增加至1.68±0.38 mm (平均 1.67 mm)( p<0.001)。瑞舒伐他汀使LDL-C降至70 mg/d以下，同时使HDL-C明显升高，使动脉粥样硬化病变的程度获得了逆转。并且试验结果证实不存在明显的LDL-C水平临界点，即超过该点则他汀治疗的受益将不再明显。如果病变的消退是唯一的结果，那么越低的LDL-C越好。

    ENHANCE试验阴性结果使我们思考，在降脂治疗过程中，药物的选择可能与延缓动脉粥样斑块的进展密切相关。他汀类药物除降脂以外，有抗炎、改善内皮、稳定斑块的多项降脂外作用，而依折麦布并不具备这些作用，这可能是引起试验阴性结果的重要原因。回顾试验本身，入选患者为难治性的家族性高胆固醇血症患者，观察指标为替代终点IMT，入选患者的代表性及替代终点是否真正反应动脉粥样硬化斑块的变化，依折麦布是否具有与其降脂益处相抵消的其他作用都可能与试验的阴性结果有关，仍待进一步明确。

    尽管ENHANCE试验的阴性结果从一个侧面坚固了他汀在血脂领域的领袖地位，我们仍无法回避大剂量他汀所带来的安全性问题。无法逾越的“他汀6规则”使那些单独应用他汀类药物不足以将LDL-C降至目标值的冠心病及心血管病高危患者仍然横亘于我们面前，令人无法漠视。继续探索联合治疗降脂、改善心血管预后，仍然是血脂领域的热点。     

    目前，有关依折麦布的几项研究正在进行中，依折麦布与他汀类联用在主要心血管事件发生率和死亡率(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis，SEAS)研究是继ENHANCE研究之后公布的又一项有关依折麦布的大型临床试验，该试验共纳入近1900例主动脉狭窄患者，主要终点为主动脉瓣和心血管事件联合终点。平均随访约4年。近期公布了SEAS研究的初步结果。该项随机、多中心、安慰剂对照研究显示，治疗组LDL-C水平从140 mg/dl降至52 mg/dl，但与安慰剂组相比，主要终点无显著差异。次要终点分析表明，联合治疗可降低缺血事件发生率，但未能减少主动脉瓣疾病相关事件，包括瓣膜置换术、因心衰而住院和心血管死亡。有关SEAS研究的更详细结果计划于2008年美国心脏学会(AHA)年会公布。

      依折麦布与他汀类联用在心肾功能保护(SHARP)以及急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)等方面的临床硬终点试验正在进行中。研究共包含2万例患者，依折麦布的这几项临床研究将带给我们的是惊喜还是扼腕长叹，我们拭目以待。