编者按：利钠肽系统的发现已有近半个世纪的历史，是机体的保护系统，其具有多途径降压与多器官保护作用。而首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦能够增强利钠肽系统作用，其具有两个作用靶点，通过代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶（NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）1型受体（AT1R）。那么，利钠肽系统及ARNI在降压方面目前已知的作用是什么？我们邀请中国高血压联盟主席、上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市高血压研究所王继光教授对此进行了专业解析。

 

——上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授专访

 

　　要点概述

 

　　1、沙库巴曲缬沙坦不是两种药物的物理性混合，而是一个缬沙坦分子和一个沙库巴曲分子经过化学反应合成的单一共晶体。这就保证了两种药物成分能够同时发挥作用，协同降压。

 

　　2、沙库巴曲缬沙坦作为一个双靶点的共晶药物，既不是加强版的缬沙坦，也不是缬沙坦的固定复方制剂，而是一类全新的药物。其第一适应证是心衰，但实际上是一个非常全能的降压药物。

 

　　3、沙库巴曲缬沙坦的主要优势是降压靶点多，降压作用更全能，在全能降压作用的同时还能实现卓越的靶器官保护，并且两种药物成分发挥1+1>2的疗效。

 

　　4、目前降压药物有5大类，如果沙库巴曲缬沙坦的高血压适应证获得批准，它应该是第6类新型降压药物。如果进入高血压管理中，能够显著提升高血压达标率，又能发挥卓越的靶器官保护作用，可让降压药物的选择更容易。

 

　　《国际循环》：沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，是一种新型共晶体。共晶药物的药理学优势是什么？沙库巴曲为什么选择缬沙坦共晶？

　　王继光教授：沙库巴曲缬沙坦不是两种药物的物理性混合，而是一个化合物。也就是说，一个缬沙坦分子和一个沙库巴曲分子通过化学键连接起来，经过化学反应合成一个共晶体。其药理学优势表现在：具有单一熔点；成分占比恒定，可分解为1:1摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦；非常稳定、50℃放置1周未降解；显著提高溶解度和生物利用度，比如缬沙坦的溶解度可提高1000倍。沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂LBQ657，但单独使用增强利钠肽系统的同时会增加AngⅡ水平，升高的AngⅡ削弱利钠肽作用。而血管紧张素受体拮抗剂（ARB）为AT1R阻断剂，可抵消脑啡肽酶抑制剂引起的AngⅡ升高，最大程度发挥利钠肽的效应。

 

　　沙库巴曲缬沙坦有两个重要靶点，共晶结构可使两种药物成分同时从肠道吸收进入血液。ARB中，缬沙坦与沙库巴曲的药代动力学参数几乎同步，把缬沙坦和沙库巴曲做成一个共晶体，能够保障药效发挥步调一致。

 

　　《国际循环》：机体哪些系统发挥血压调节作用？利钠肽系统在血压调节中扮演什么角色？

　　王继光教授：机体血压的调节涉及肾素-血管紧张素系统（RAAS）、交感神经系统、血容量、利钠肽系统等。利钠肽系统是一个非常古老的系统，在原生生物中就存在，也是一个基础性的调节系统。到目前为止，在人类中主要发现了ANP（心房利钠肽）、BNP（脑利钠肽）和CNP（C型利钠肽）三种利钠肽以及NPR1、NPR2、NPR3三种受体。另外，蛋白质Corin也是利钠肽系统的一个组分。利钠肽系统主要参与水钠调节，使其从肾脏排泄，其降压作用表现在（图1）：①肾性机制：增加肾小球滤过率，增加肾脏排钠排尿；②血管机制：促进血管舒张、抵抗血管收缩；③神经内分泌机制：抑制RAAS并抑制交感神经系统活性。RAAS也参与水钠调节，同时有非常重要的血管调节作用。所以，在这两个靶点上，都可以研发降压药物，比如ARB是指南推荐的一类非常重要的降压药物。然而，尽管利钠肽系统非常重要，但长期以来并未找到特别有效的治疗药物，直到NEP抑制剂的出现，其通过抑制NEP的作用，减缓利钠肽的降解，使其发挥降压作用。

 

图1. 利钠肽降压作用概览

 

　　沙库巴曲缬沙坦作为一个双靶点的共晶药物，既不是加强版的缬沙坦，也不是缬沙坦的固定复方制剂，而是一类全新的药物。实际上，20年前出现过类似药物，当时将血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和NEP抑制剂结合在一起，但药物副作用较多，而将ACEI换成ARB之后，保留了强大的降压作用，同时又避免了其副作用，形成了一类激活利钠肽系统且抑制RAAS的新型药物，其第一适应证是心衰，但实际上是一个非常全能的降压药物。

 

　　《国际循环》：利钠肽系统具备什么样的器官保护作用？

　　王继光教授：虽然我们对利钠肽系统的研究工作已经开展了近半个世纪的时间，但仍有很多未知作用有待深入探索。从现有研究来看，BNP除了可用于诊断心衰外，还可直接治疗心衰，产生心脏保护作用。这可能是利钠肽系统最基础的心血管保护作用，主要是保护心脏，改善心脏功能，长期使用还可改善心脏结构。此外，利钠肽系统还具有肾脏保护和血管保护作用。比如，最近我们在举行利钠肽受体C（NPR-C）的基础研究，发现它可能在肾脏水平上参与水盐代谢调节。

 

　　《国际循环》：沙库巴曲缬沙坦可增强利钠肽系统，同时抑制RAAS，相比目前5大类降压药，其具备什么样的优势？

　　王继光教授：传统5大类降压药物的降压机制均为抑制升压系统，而沙库巴曲缬沙坦是增强降压系统的药物，能够增强利钠肽系统，全面多靶点降压。其主要优势是降压作用更强效全能，两种药物成分发挥1+1>2的疗效。

 

　　沙库巴曲缬沙坦在全能降压的同时实现卓越的靶器官保护。比如，心脏保护作用，对于各个阶段的心脏结构或功能改变都有治疗作用，可逆转已经发生的病变。对于终末期心衰患者，沙库巴曲缬沙坦治疗可以降低死亡风险，改善生活质量。另外，它还具有肾脏和血管保护作用。因此，这种药物进入临床应用，会显著提高降压治疗的达标率，同时对于心衰或任何心脏结构与功能改变的患者产生很好的治疗效果。

 

　　《国际循环》：如何看待未来沙库巴曲缬沙坦在降压领域的定位？

　　王继光教授：目前降压药物有5大类，如果沙库巴曲缬沙坦的高血压适应证获得批准，它应该是第6类新型降压药物。根据它多靶点的降压机制与临床试验证据，其降压疗效、单药治疗血压达标率和靶器官保护作用很可能会超越目前5大类降压药物，让降压药物的选择更容易。

 

　　所以，我们非常期待以沙库巴曲缬沙坦为代表的ARNI类药物能够进入高血压管理中，显著提升高血压控制率，同时又能发挥卓越的靶器官保护作用。

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭