P2Y12受体抑制剂，氯吡格雷还是替格瑞洛？这是心内科医生每天都要面对的问题，每一位医生在选择过程中都有自己的考虑。欧美随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）似乎是再常见不过的参考标准。但您的选择是否已被欧美研究绑架？这些选择真的适合亚洲人吗？2019年7月16日，JAMA最新发表的这篇文章似乎可以给我们提供参考。

 

　　在抗血小板药物选择方面，国际RCT研究更多的纳入了欧美人群，而在东亚人群中进行的RCT研究似乎并未获得与欧美一致的结论。比如PLATO研究[1]的镜像研究PHILO[2]，在亚洲患者中并未看到替格瑞洛更多的降低心血管事件的获益。分析相关亚洲人群研究发现，其具有一定的人群特性，即亚洲患者的缺血事件发生率更低，出血事件更高。因此，Young-Hoon Jeong在2014年提出“东亚悖论”[3]，认为东亚人群的抗血小板药物选择需区别于欧美人群。东亚患者RCT数据相对较少，我们应参考什么作出判断？真实世界中，P2Y12受体抑制剂已有二十几年的数据积累，而且真实世界研究能补充RCT研究仅在理想条件下比较治疗方法间差异的限制，所以，具有非常好的参考价值。

 

　　7月16日，JAMA发表韩国全国健康保险服务（NHIS）数据库的数据分析研究[4]。研究构建一个成人患者的研究队列，纳入2013年1月1日~2015年11月30日的70 715例急性冠状动脉综合征（ACS）患者[不稳定型心绞痛（UA）或急性心肌梗死（AMI ）]，比较使用氯吡格雷，替格瑞洛或普拉格雷治疗ACS患者的疗效性与安全性，受试者中90%以上进行了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。结果与既往大型RCT研究PLATO研究结果有较大差异，即与氯吡格雷相比，替格瑞洛出血率增加，主要心血管事件发生率未降低，再次印证“东亚悖论”。下面我们一起看看研究的主要结果：

 

　　研究数据来自韩国健康保险服务（NHIS）的全国行政索赔数据库的数据，该数据库是韩国全民健康保险系统，所有韩国居民必须作为国民健康保险受益人或医疗援助接受者加入NHIS。因此，这些数据集可不受限制地收集大型ACS队列，其中，包含有关医疗访问和处方的信息，除受益人状态之外无特定的包含或排除标准，从而最大限度地减少选择偏差。

 

　　研究纳入2013年1月1日~2015年11月30日的ACS患者（即UA或AMI）。这项新用户队列设计用于比较使用氯吡格雷，替格瑞洛或普拉格雷治疗ACS的患者治疗方案。排除标准如下：① 在索引日期之前的12个月内使用任何P2Y12抑制剂，② 同时使用抗凝血剂，③ 接受纤维蛋白溶解疗法，④ 入组前任何癌症病史，⑤ 心源性休克，⑥ 主要诊断ACS但未住院，⑦ 抗血小板药物使用<30天的患者。最终入组70 715例ACS患者。其中，UA患者约20%，AMI患者约80%；有近50%的患者合并有高血压，超过1/3的患者合并有糖尿病。入组患者中，56 216例（79.5％）使用氯吡格雷，11 402例（16.1％）使用替格瑞洛，3097例（4.4％）使用普拉格雷。（图1）鉴于治疗组中符合条件的参与者的基线特征的差异，研究采用倾向性评分匹配法对患者数据进行分析。中位随访期为17.5个月。

 

　　研究的主要安全性终点是任何出血和大出血*。另外，还根据出血源的位置评估出血事件。主要有效性终点是主要的心血管事件**和全因死亡率。

 

　　*大出血被定义为致命性出血事件，出血需要住院，或出现在关键部位（颅内，脊柱内，关节内，眼内，心包，腹膜后或肌肉间室综合征）中出血。任何出血包括颅内出血， 消化道出血，泌尿生殖器出血，呼吸道出血（咯血），鼻出血，眼内出血，关节内或肌肉内出血，以及其他类型的出血。

 

 

　　主要研究结果

 

　　倾向性评分匹配后两组患者基线无显著差异，且受试者中大部分为AMI患者[氯吡格雷组9087例（79.7%），替格瑞洛组9096例（79.8%）]。此外，查尔森合并症指数评分≥3的患者，氯吡格雷组3613例（31.7%），替格瑞洛组3709例（32.5%）。≥75岁的患者，两组均为1741例（15.3%）。

 

　　在倾向性匹配的队列中，替格瑞洛的任何出血风险高于氯吡格雷（18.1% vs. 15.1%，HR=1.23；95％CI：1.14~1.33；P<0.001）（图2），而有效性终点（主要心血管事件）（13.1% vs. 13.0%，HR=1.00；95％CI：0.92~1.09；P=0.96）两者无显著差异。与氯吡格雷组相比，普拉格雷的任何出血（12.5% vs. 14.8%，HR=1.23；95％CI：1.06~1.43；P=0.01）和大出血（1.8% vs. 2.6%，HR=1.50；95％CI：1.01~2.21；P=0.04）风险较高，而有效性终点（11.4% vs. 10.3%，HR=0.88，95％CI：0.74~1.05，P=0.17）无统计学差异（图3）。此外，在替格瑞洛与普拉格雷的安全性或有效性比较中，除鼻腔出血外（6.1% vs. 4.0%，HR=1.38，95％CI：1.05~1.80，P=0.02），两组间差异无统计学意义（图4）。

 

 

 

 

　　同时，无论是在STEMI亚组还是AMI与UA亚组中，也得到相似结论。相较于氯吡格雷，替格瑞洛（13.3% vs. 16.9%，HR=1.31，95%CI：1.13~1.50，P<0.001）和普拉格雷（12.5% vs. 15.4%，HR=1.29，95%CI：1.02~1.64，P=0.04）均增加患者的出血风险，而普拉格雷仅在AMI与UA亚组未显示增加出血。在主要心血管事件，全因死亡的比较中，三者均无显著性差异（表S8、S9）。

 

 

 

　　结果带给我们怎样的思考

 

　　作为东亚真实世界的最新数据，在该文章的研究中，我们同样看到了与PLATO研究不一样的结果。而在此之前，各项亚洲研究（PHILO，BRIC-ACS，KAMIR-NIH等）[2，5，6]也得到相似结论，即替格瑞洛作为新型P2Y12受体抑制剂，与前一代P2Y12受体抑制剂氯吡格雷相比不能更多地降低ACS患者的心血管事件，反而增加出血。基于“东亚悖论”，我们知道，对于东亚患者，需更多地考虑ACS患者的出血因素。多项东亚人群研究数据提示，东亚患者中新型P2Y12受体抑制剂的疗效并不凸显。同时，从该研究入组患者基线来看，这些患者80%为AMI患者，并且合并多重危险因素，而这些患者可能在欧美指南中更倾向于选择替格瑞洛；但从结果来看，替格瑞洛却未体现出优势。2019年初，亚洲多位专家联合发表《东亚ACS或行PCI患者抗血小板治疗共识》，共识指出：“对于东亚择期PCI或ACS（稳定期）患者，氯吡格雷联合阿司匹林是合理的DAPT选择”[7]。临床实践中，患者常合并多重复杂疾病，合并多个出血风险因素。这些患者的治疗就更加需要注意制定平衡出血与缺血的治疗策略，警惕选择思路被单一的欧美RCT研究绑架。

 

　　参考文献

　　[1] Mahaffey KW， Wojdyla DM， Carroll K， Becker RC， Storey RF， Angiolillo DJ， Held C， Cannon CP， James S， Pieper KS， Horrow J， Harrington RA， Wallentin L; Investigators P. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial.Circulation. 2011;124:544–554.

　　[2] Goto S， Huang CH， Park SJ， Emanuelsson H， Kimura T. Ticagrelor vs.clopidogrel in Japanese， Korean and Taiwanese patients with acute coronary syndrome—randomized， double-blind， phase III PHILO study. Circ J. 2015;79:2452–2460.

　　[3] Jeong YH. “East Asian paradox”: challenge for the current antiplatelet strategy of “one-guideline-fits-all races” in acute coronary syndrome. Curr Cardiol Rep. 2014;16:485.

　　[4] Ji Eun Yun， PhD;* Yun Jung Kim， MPH;* Ji Jeong Park， MPH; Sehee Kim， MPH; Keunhui Park， MS; Min Soo Cho， MD， PhD; Gi-Byoung Nam， MD， PhD; Duk-Woo Park， MD， PhD.Safety and Effectiveness of Contemporary P2Y12 Inhibitors in an East Asian Population With Acute Coronary Syndrome: A Nationwide Population-Based Cohort Study.JAMA，July 2019.

　　[5] Chen Y， Yin T， Xi S， Zhang S， Yan H， Tang Y， Qian J， Chen J， Su X， Du Z， Wang L， Qin Q， Gao C， Zheng Y， Zhao X， Cheng X， Li Z， Zhang W， Chen H， Wang J， Yang Z， Li H， Liu H， Zhou X， Qu B， Xiang D， Guo Y， Wang L， Nie S， Fu G， Yang M， Cai S.A risk score to predict postdischarge bleeding among acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention: BRIC-ACS study.Catheter Cardiovasc Interv. 2019 Jun 1;93(7):1194-1204.

　　[6] Kang J， Han JK， Ahn Y， Chae SC， Kim YJ， Chae IH， Hur SH， Seong IW， Chae JK， Cho MC， Seung KB， Jeong MH， Yang HM， Park KW， Kang HJ， Koo BK， Kim HS. Third-Generation P2Y12 inhibitors in East Asian acute myocardial infarction patients: a nationwide prospective multicentre study. Thromb Haemost. 2018;118:591–600

　　[7] Yong Huo，Young-Hoon Jeong， Yanjun Gong， Daowen Wang，Ben He， Jiyan Chen，Guosheng Fu，Yundai Chen， Jianping Li， Yi Li， Shinya Goto， Udaya S. Tantry， Paul A. Gurbel，Jong-Hwa Ahn，Hyo-Soo Kim，Myung Ho Jeong，Yaling Han，Sidney C. Smith Jr.， Junbo Ge.2018 update of expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI.Science Bulletin， Volume 64， Issue 3: 166-179(2019) ，Dec 2018.