编者按：众所周知，β受体阻滞剂（BB）是心血管疾病的基础用药之一。关于其学术研究以及优化临床应用的探讨步伐也在与时俱进、不断深入，最近有啥新的前沿进展？2019年5月11日，第九届“中国β受体阻滞剂高峰论坛”（CBBS）在成都隆重召开，BB热点话题尽在此。

 

　　本届CBBS论坛由北京大学人民医院孙宁玲教授主持，张维忠教授、张宇清教授、毛威教授、戴翠莲教授和翟光耀博士等知名心血管专家参会，就BB的最新研究与观点进行了充分探讨。

 

 

 

大会讲者（从左到右）：孙宁玲教授、张维忠教授、毛威教授、戴翠莲教授、翟光耀博士

 

 

　　大量证据显示，高血压患者交感活性增加，主要发生在涉及心血管调节的交感神经系统。BB主要通过阻断心脏β1受体来抑制心脏交感亢进，从而在心血管事件链中发挥全程心脏保护作用。降压药物联合治疗是改善血压控制达标率最重要的途径，中国高血压防治指南推荐的降压两药联合方案有四种，其中BB联合CCB是推荐方案之一，但以往临床对此关注较少，我国尚无该种联合方案的单片复方制剂。

 

　　联合用药降压治疗方案是否安全有效，主要取决于合理的组成、剂型及使用对象。以Concor AM单片复方制剂为例，其包含5 mg比索洛尔和5 mg氨氯地平，目前已在全球48个国家获批，为降压治疗提供更多选择。比索洛尔是高选择性β1受体阻滞剂，当与氨氯地平联合时两者作用机制互补，可针对3个主要系统来有效控制血压（图1）。比索洛尔与氨氯地平均为分子长效药物，更能保证治疗方案持久平稳，适合配伍。多项研究证实，比索洛尔联合氨氯地平可更有效控制血压，且不良反应发生率低。

图1. 比索洛尔+CCB机制互补，适合作为联合治疗方案

 

　　BB联合CCB治疗的高血压人群主要包括合并冠心病、合并快速性心律失常或房颤、高交感活性高血压、病程相对较短的中青年患者、单纯舒张期高血压以及超负荷工作、精神压力较大和焦虑患者等。

　　

 

 

　　临床实践中，心血管疾病（如心力衰竭和冠心病）与慢性阻塞性肺病（COPD）并存越来越常见，两者拥有共同的危险因素和病理机制，且相互恶化，导致患者长期预后不佳。BB已被公认能够提供广泛的心脏保护作用。然而，对肺气道功能影响的担忧常导致冠心病伴COPD患者不接受BB治疗，BB在心力衰竭合并COPD患者中使用亦不足。合并COPD时如何优化使用BB是个重要问题，临床主要顾虑包括对肺功能和症状、生活质量的影响。

 

　　对心血管疾病合并COPD患者，应“双管齐下”以减少死亡。BB可为COPD患者带来多重获益，但其主要通过阻滞心脏β1受体来发挥保护作用，当阻滞β2受体时则可能导致支气管收缩，为COPD患者带来风险。GOLD 2017指南指出，心力衰竭/缺血性心脏病/高血压伴发COPD的情况下治疗仍应参照相应指南；高选择性β1受体阻滞剂对COPD患者肺气道功能无明显影响，指南推荐心力衰竭患者应使用高选择性BB减少死亡风险。

 

　　研究显示，心力衰竭伴COPD患者使用不同BB的获益结果不同，与美托洛尔和卡维地洛相比，比索洛尔可提高患者生存获益，且这种获益呈剂量反应性（低剂量HR=0.766，P=0.030；高剂量HR=0.40，P<0.001）[1]。随机开放研究表明，比索洛尔治疗心力衰竭合并COPD患者可显著增加第1秒用力呼气容积（FEV1）（图2）[2]。其他证据也支持，对于稳定性心绞痛合并COPD患者、以及高血压合并哮喘患者，比索洛尔对气道阻力及肺功能均无明显影响。2017年我国CFDA已正式批准富马酸比索洛尔说明书禁忌中删除“严重COPD患者禁用”。

 

图2. 对心力衰竭合并COPD患者，比索洛尔可显著增加FEV1

 

　　管理血压应首先从血压监测着手，传统的诊室血压测量可能会带来白大衣效应。在移动互联网+物联网的时代，家庭GPRS移动血压计的应用可实现一键测量和自动传输，有助于探索大数据在中国血压的轨迹。目前整合的数据发现，与家庭相比，诊室收缩压高约4 mm Hg，心率快8 bpm；中国血压趋势为北高南低，北方冬季血压先高后低，南方入冬后持续增高；一周内血压呈现“周末低、周一高”趋势，男性高于女性。血压心率双达标的情况，在诊室（血压<140/90 mm Hg，心率<80 bpm）为32%，在家庭（血压<135/85 mm Hg，心率<75 bpm）则为26%（图3）。根据中国血压大数据反映的医学规律，可更精准地管理患者，提高达标率。

 

图3. 家庭及诊室测量的血压心率双达标情况

 

　　中国高血压患者心率地图显示，大部分省市高血压患者心率超过80 bpm的比例均高于30%[3]。大量研究证实，高血压患者心率增快可导致心血管事件及死亡率增加。2017《高血压患者心率管理中国专家共识》建议单纯高血压患者首先血压达标、兼顾心率管理，优先推荐选择性β1受体阻滞剂如比索洛尔。但调查显示，目前心率≥80 bpm的单纯高血压患者，BB使用率不足半数（46.5%）。这些数据提示，BB在高血压患者血压和心率管理中的应用仍有待进一步改善。

 

　　从移动医疗大数据看到，我们需有效推动高血压患者心率血压双重监测和管理。建立以血压管理为中心的人工智能模式，将大大助力血压和心率管理，有效预防并降低心血管事件的发生。

 

 

　　左室收缩功能障碍（LVSD）指患者左室射血分数（LVEF）减低和/或局部室壁活动异常，与左室重构密切相关，是常见的临床问题。无症状LVSD处于慢性心力衰竭早期（阶段B，结构性心脏病），早期识别并积极干预对预防患者进展至临床心力衰竭尤为重要。传统上，LVSD的诊断切点为EF<40%；近年研究提示EF 40%~50%更接近于收缩性心力衰竭，需要给予神经内分泌阻滞治疗。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐，结构性心脏病，伴LVEF下降的无症状心力衰竭患者，无论有无心肌梗死，均可应用BB。

 

　　多项研究证实，比索洛尔可有效逆转LVSD患者的左室重构，降低死亡风险，显著改善预后。而且，与使用低剂量相比，比索洛尔滴定至足剂量可更好地改善LVSD（图4）；多因素回归分析显示，比索洛尔剂量是改善LVSD的主要因素[4]。这提示，目标剂量的比索洛尔（10 mg/天）获益更多。

 

图4. 目标剂量的比索洛尔可更好地改善LVSD

 

　　约半数以上心血管疾病患者合并糖尿病，且共病显著增加死亡风险，故最新治疗模式提倡该类患者优先应用具有心血管保护作用的降糖药，如钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净。目前，心-肾-代谢共病治疗成为创新理念，卡格列净优势明显：

 

　　1、改善多种心血管危险因素

 

　　卡格列净在减少肠道葡萄糖吸收的同时促进尿糖排泄，有效控糖且不增加低血糖风险，还具有减重、降压等多重获益。

 

　　2、改善心血管结局

 

　　CANVAS研究证实其可显著降低3点MACE风险14%，而且在降低MACE组分风险上较其他SGLT2抑制剂更显一致性（图5）[5-7]。卡格列净是目前唯一FDA批准MACE适应症的口服降糖药：同时降低心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死的发生。

 

　　3、改善心力衰竭结局

 

　　国内外最新心力衰竭指南一致推荐SGLT2抑制剂用于预防或延缓心力衰竭相关结局，卡格列净心力衰竭获益明确，可降低心血管合并糖尿病患者心力衰竭住院风险22%，其中心力衰竭合并糖尿病患者心力衰竭住院风险降低达39%[5]。

 

　　4、改善肾脏结局

 

　　全球首个降糖药肾脏结局研究CREDENCE结果显示，卡格列净显著降低2型糖尿病合并肾病患者的肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%[8]。

 

图5. 卡格列净降低MACE组分更显一致性

 

 

 

　　与会专家围绕以上问题展开热烈讨论，并一致认为应进一步改善BB在心血管疾病治疗中的规范化管理，使更多患者受益。BB的优化应用尤为关键，高选择性β1受体阻滞剂（如比索洛尔）临床优势明显，无论在高血压、冠心病还是心力衰竭患者的治疗中均发挥着重要作用。

 

　　参考文献：

　　1. Medicine (Baltimore). 2016 Feb; 95(5): e2427.

　　2. M Lainscak， et al. Respiratory Medicine. 2011; 105: S1， S44-S49.

　　3. 医学界心血管频道.  中国高血压患者心率地图首次发布（2017-05-19）.  Accessed on June 7， 2017 at:http://www.sohu.com/a/141859003_377329

　　4. Han SW， et al. Cardiovasc Ther. 2016 Jun; 34(3): 172-179.

　　5. Neal B， et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17; 377(7): 644-657.

　　6. Zinman B. et al. N Engl J Med. 2017; 373 (22): 2117-2128.

　　7. Wiviott SD， et al. N Engl J Med. 2018 November 10. DOI:10.1056/NEJMoa1812389.

　　8. Perkovic V， et al. Published on April 14， 2019， at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.