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高血压GWAS将走向何方?
Whither GWAS for Hypertension?
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作者:A.F.Dominiczak|T.Kurtz 编辑:国际循环网 时间:2010/11/23 10:56:23    加入收藏
 关键字:高血压 GWAS 

GWAS:高血压研究之未来

Dr. Anna F Dominiczak, University of Glasgow, U.K.

  流行病学资料显示,高血压发病与遗传和环境因素联合作用有关,其中遗传性因素占30 ~ 50%。GWAS 医学基因研究史上的分水岭,数据可靠且具有可重复性。2007年首个高血压GWAS研究Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)问世后,8个血压相关GWAS相继发表,研究对象来自欧洲、日本、韩国和美国等多个国家和地区。其中CHARGE BP和 Global BP Gen的结果令人振奋。这2项研究各纳入大约3万例的研究对象,共发现了十多个阳性SNP位点(达到基因组水平上的显著意义,即P< 5x10-8),而且这些位点在大样本量的人群研究中得到验证(图1)。携带这些基因患者的血压升高具有统计学意义,其心脑血管病风险也显著增加。

 


  在此前十多年中,采用家系连锁分析或侯选基因关联研究的高血压基因研究未获成功,GWAS终于取得了突破性进展。这些位点所在的基因或位点附近的基因,除个别外,以前均未被列为血压或高血压的侯选基因。对这些基因的深入研究,有可能揭示血压调节或高血压发生的新机制,对高血压的预防和治疗具有重要临床意义

高血压GWAS,或已无路可走

Dr. Theodore Kurtz, University of California, U.S.

  当前,GWAS尽管花费了数百万美元,其结果对高血压理论和实践的指导意义甚小。GWAS还不能清楚的描绘高血压相关基因构成、揭示新的发病机制和识别出任何有价值的高血压治疗新靶点。
  对高血压有微弱影响的SNP位点只能解释小于0.07 ~ 0.2%的血压改变,我们没有理由继续寻找此类基因。除了环境因素具有重要作用外,影响多因素疾病如高血压等发病的遗传因素可能很复杂,导致血压升高或降低的基因变异数量可能很多,可能有成千上万,而且不同个体、不同家庭之间,也可能千差万别,因此,靠这种大海捞针式的研究方法获得成功的可能性不大。而在长时期的生理学、病理生理学以及药理学等研究中,我们已经对许多临床特征如血压等的调节机制有了比较深入的了解,并根据这些知识,研究并发展了大量有效的治疗药物,可以有效控制高血压等复杂疾病,预防各种严重致死、致残性并发症。目前没有证据显示,GWAS发现的候选治疗靶点优于通过其他方法发现的治疗方法。CHARGE协议中,危险评分根据GWAS研究中发现的前10个基因位点对收缩压的联合作用进行,但是基因风险评分并非是一个有用的工具(图2)。我认为,即使所有高血压相关的基因位点能够被识别,其对于临床高血压诊治的指导意义不会优于目前的临床危险分层。

  随着技术提升、成本降低,利用SNP高通量检测手段,对人类全基因组进行“地毯式”排查,为全面系统研究复杂疾病的遗传因素掀开了新的一页,是目前科学界公认的最为有效的搜寻重大疾病易感基因的研究方法,但是在高血压临床研究应用方面仍需探索新的途径和方向。



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