尽管PROTECT先导研究获得令人鼓舞的发现，但在更大规模的PROTECT试验中，rolofyline治疗与安慰剂相比，在该研究的一级和主要二级终点方面并没有差别。在随机分组后24到48小时，尽管rolofylline治疗组比安慰剂组有更多的患者，呼吸困难程度得到中度或显著改善，但是由于对持续性的肾功能受损无效，上述效应被抵消了。最后，rolofylline治疗组患者发生主要神经系统事件的风险增加。

    急性心力衰竭是年龄大于65岁患者住院的最常见原因。随着人群老化，急性心力衰竭的患病率持续增加。这带来了高额费用和令人沮丧的预后：住院病死率3-8%，60-90天病死率9-13%，短期再住院率25-30%。尽管这样，最近在医疗方面仍没有明显进展。治疗（心衰）的基石仍然是静脉应用利尿剂减轻负荷，通常联合应用吗啡以及静脉应用硝酸酯类等血管扩张剂来缓解呼吸困难。

    许多（确实是绝大多数）因心力衰竭住院的患者存在慢性肾脏病，或者在入院时或住院过程中肾功能恶化。肾功能恶化（WRF）和利尿剂抵抗总是与不良结局相关，这些不良结局包括住院时间延长，住院期间和出院后病死率增高，再住院率提高。最近，腺苷被认为是与肾功能恶化和利尿剂抵抗有关的一种重要介导因子，因为腺苷可以使肾血流量和肾小球滤过率降低，减少钠排泄。在之前公布的PROTECT先导研究中，使用rolofylline治疗（剂量30mg），与下列趋势相关：60天时，患者症状改善更好，肾功能恶化减轻，因心力衰竭或肾功能不全而再住院或死亡的人数减少。

    PROTECT研究（一项随机安慰剂对照试验，对急性心力衰竭和容量负荷过度而住院的患者，应用选择性A1腺苷受体拮抗剂KW-3902，评价其对充血和肾功能的治疗效果。）旨在2033名因心衰住院24小时以内，伴有液体负荷过重、肾功能受损（估测肾小球滤过率为20-80ml/min）以及B型钠尿肽或钠尿肽前体血浆水平升高（分别大于500pg/ml，2000pg/ml）患者中，评价rolofylline治疗对心衰症状、肾功能和短期病死率及病残率的效果。患者按2：1随你分到roloylline治疗组或安慰剂组，每日静点药物4小时，持续3天。入组后，在头7天内每天（如果早出院的话，则直到出院时）和第14天时用一种7分Likert评分表来评价呼吸困难。入组后每天收集血样用于检测血肌酐直到第7天（如果早出院的话，直到出院时）和第14天。入组后记录直到180天时的死亡情况和直到60天时的再住院情况。

    PROTECT研究的一级终点按顺序结果分成三类：治疗成功、患者病情无变化、治疗失败。治疗成功定义为与基线相比，在研究药物治疗的24-48小时内，呼吸困难得到中度或显著改善，并且不存在任何治疗失败的标准。治疗失败包括下述任一标准：在7天内的任何时候由于心衰死亡或再住院；或者在开始试验药物治疗后24小时以上发生心衰症状和/或体征恶化直到7天或出院时，无论哪一个先发生；或者持续肾功能受损，后者定义为从随机分组后直到第7天，血清肌酐升高大于等于0.3mg/dl，并在第14天时得到证实；或者到7天时开始血液滤过或透析治疗。如果患者既没有达到治疗成功标准，也没有达到治疗失败标准，则被分类为没有变化组。
   
    二级终点是：在60天内由于心血管或肾脏原因死亡或再住院的时间，以及持续肾功能受损（定义为从随机分组后直到第7天时，血清肌酐升高大于等于0.3mg/dl，并在第14天时得到证实）和7天内开始血液滤过或透析治疗或死亡的研究对象比例。

    PROTECT研究在2009年1月完成入组，主要研究结果在2009年6月产生。677名患者被随机分到安慰剂组，1356名患者接受rolofylline治疗（安慰剂组与rolofylline治疗组比例为1：2随机分组）。安慰剂组与rolofylline治疗组就主要基线特征匹配良好。除了在60天时有一位患者和在180天时有4位患者（占0.2%）外，所有患者都完成了随访。

    在一级终点方面，rolofylline治疗组和安慰剂组没有发现显著差异。Rolofylline治疗组有40.6%的患者达到治疗成功标准，相比较，安慰剂组36%的患者达到治疗成功标准。Rolofylline治疗组有21.8%的患者被分类到治疗失败组，而安慰剂组为19.8%，剩下的为没有变化的（比值比为0.92，95%可信区间为0.78-1.09，P=0.348）。在任一二级终点方面，治疗组间也没有显著差异。在60天时因心血管或肾脏原因死亡或再住院的比例在rolofylline治疗组和安慰剂组分别为30.7%和31.9%（风险比和95%可信区间分别为0.98，0.83-1.17，P=0.861）。持续肾功能受损发生率在rolofylline治疗组和安慰剂组分别为13.7%和15.0%。
考虑到一级终点的构成成分，在rolofylline治疗组有52.0%的患者在24小时和48小时时呼吸困难得到中度或显著改善，在安慰剂组，该患者比例为45.4%。然而，在rolofylline治疗组，由于高的肾功能受损率，该效应部分被抵消。

    在rolofylline治疗组，严重不良反应发生率为13.8%，在安慰剂组为14.7%；心脏严重不良反应发生率两组分别为7.2%和9.0%。中枢神经系统严重不良反应发生率在rolofylline治疗组为1.5%，在安慰剂组为0.6%，在rolofylline治疗组有更多患者发生抽搐（癫痫）——11例（占0.8%），而安慰剂组为0，抽搐是A1受体拮抗剂已知的副作用之一。Rolofylline治疗组和安慰剂组卒中发生率分别为16例（占1.2%）和3例（占0.5%）。

    总之，尽管PROTECT先导研究获得令人鼓舞的发现，但是在更大规模的PROTECT研究中，在一级终点和主要二级终点方面，rolofylline治疗组和安慰剂组并没有显著差异。尽管随机后在24和48小时时，在rolofylline治疗组有更多的患者呼吸困难得到中度或显著改善，但是该效应由于对肾功能受损无效而被抵消。在rolofylline治疗组重要神经系统事件的发生风险增加。

邹长虹 王红石 杨新春  北京朝阳医院心脏中心