中华医学会第十次全国心血管病学术会议于2008年6月5～8日在历史文化名城郑州市隆重召开。来自复旦大学华山医院的林善锬教授和上海高血压研究所的张维忠教授在高血压分会上以ARB类降压药物氯沙坦为例，分别就RAS阻断剂在高血压治疗中的特殊意义及降压药物多效性研究进展两大热点做了精彩报告，使与会者更全面地了解了氯沙坦在临床降压治疗中所特有的多效性协同作用及其良好的靶器官保护作用。现将此次会议精髓呈现给读者。

阻断RAS在高血压治疗中的特殊意义
林善锬  复旦大学华山医院

理想抗高血压药物的主要标准：

● 有效降压
● 长期使用无严重不良反应
● 可和其他降压药物联合使用
● 对高血压时常伴有的代谢异常无不良作用
● 靶器官保护作用

ARB对各种机制引发的高血压均有效

传统意义上认为针对不同的发病机制，只能选择具有相同作用机理的降压药物治疗：容量依赖性高血压只能依靠利尿剂，而肾素依赖性高血压当属肾素血管紧张素系统（RAS）阻断剂。但近年来的一些研究发现典型的血管紧张素II（AngII）所致高血压可通过肾内AngII的1型受体（AT1R）引起尿钠排泄障碍，给予AngII 受体拮抗剂（ARB）能够改善钠潴留高血压及其血管病变，而不管哪一型高血压，血管内皮功能失常以及结构改变是高血压维持的主要原因。因此，不同机制高血压对于抗高血压药物的选择并不是绝对的，无论容量依赖性或肾素依赖性高血压，ARB都具有直接或间接的有益作用，对于目前流行的联合降压治疗，也当以ARB+利尿剂为最合理的联合方案之一。

ARB：全面保护靶器官

 >>>心脏

研究显示心脏压力改变可活化心脏组织的RAS，由此可引起各种心肌病变。而著名的LIFE研究显示ARB类降压药物氯沙坦较阿替洛尔能够更显著地逆转左室肥厚（LVH）（图1），分析此作用可能源于氯沙坦降压以外的对心脏局部RAS的阻断作用。

 >>>肾脏

高血压可引起肾脏血流动力学的异常，在此背景下，肾小球内的RAS成分上调，增加肾小球足突细胞凋亡，使肾小球屏障机制受损，引起肾功能损害。ARB可通过阻断肾脏局部的RAS，降低尿蛋白、减轻炎症反应保护肾功能。RENAAL研究的亚洲人群亚组结果显示氯沙坦与安慰剂相比，可显著降低2型糖尿病患者的主要复合终点事件（包括血肌酐翻倍、终末期肾病和死亡）发生风险35%（图2），ARB强大的肾脏保护作用由此可窥一斑。

 >>>脑

RAS兴奋对脑组织的损伤具有多种途径，而ARB可通过阻断RAS保护脑组织和脑血管，其作用机制包括降低血压、调节脑血流、改善脑血管结构、促进脑损伤恢复、改善凝血纤溶系统、改善心脏节律稳定粥样斑块等。值得一提的是近年的一些研究表明AT2R参与了神经元细胞损伤修复过程，而ARB可选择性阻断AT1R而保留AT2R，达到对脑损伤的修复作用。最为有力的证据便是LIFE研究：氯沙坦与阿替洛尔在同等降压幅度下可进一步降低脑卒中风险约25%（校正后的值）（图3）。

 >>>改善糖代谢，降低新发糖尿病

葡萄糖代谢本身可引起肾内RAS兴奋，加重肾功能损害。而RAS阻断剂可通过阻断胰岛β细胞中的AT1R改善胰岛病变。一项2005年的Meta分析囊括了7项著名的大型临床研究，包括LIFE、HOPE等，其结果显示RAS阻断剂能够显著降低新发糖尿病发生风险达22%（图4）。

ARB降压优势：

综上所述，不难看出ARB除具备理想降压药物的标准以外，对高血压所致的靶器官损害，尤其对于合并肾脏和糖尿病的高血压患者，具有有别于其他类降压药物的特殊作用；而氯沙坦在此方面表现最为突出，毫无疑问是最具代表性的ARB类降压药物。




降压药物的多效性将成为临床用药选择的重要依据——降压药物多效性研究进展
张维忠  上海高血压研究所

纵观现有的几类降压药物均或多或少的存在多效性，如钙离子拮抗剂除具有扩张血管降低血压作用以外，还具有抗动脉粥样硬化作用；ARB则不仅阻断全身RAS，而且也对局部RAS具有阻断作用，使其除有效的降压作用以外还具有多个靶器官保护作用，这一点氯沙坦最有发言权。

2002年，著名的LIFE研究在美国心脏病学学会（ACC）年会上被正式公布后，引起了学术界的震惊。此研究结果显示ARB类降压药氯沙坦在与阿替洛尔同等的降压幅度下使主要复合终点进一步下降13%，这种额外获益来自何处？人们不禁陷入了深深的思考和无止境的探索中……

经过长期不懈努力，研究者终于揭开了这一奥秘。毫无疑问，答案来自于氯沙坦的多效性。LIFE研究多个亚组分析及后续的一些研究结果显示：

> 氯沙坦能够有效逆转LVH（见图1），而LVH的存在与否可使主要终点事件的风险比（HR）相差42%，对最终心血管终点事件获益的影响为29%；

> 氯沙坦能够显著减少尿蛋白发生率，为最终心血管终点事件的获益贡献20%；

> 氯沙坦能够有力阻遏血尿酸水平升高，为最终心血管终点事件的获益贡献29%；

> 剩余22%的获益原因可能来源于其他研究中所发现的氯沙坦代谢产物之一EXP3179的抗动脉粥样硬化作用。此外最新研究还发现氯沙坦能够改善马凡氏综合征的预后，具体的作用机制及其是否与心血管获益有关现不得而知，尚需等待进一步的研究。
氯沙坦的多效性协同作用有助于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制，有助于保护靶器官和干预病理生理环节，从而可能转化为更大程度地降低心血管危险。选择具有多效性的降压药物可使降压治疗“一举多得”，因此，多效性也成为临床优化选择降压药物的重要依据。