首都医科大学附属北京安贞医院

药物洗脱支架(DES)置入后的血栓事件近来倍受关注，DES的安全性受到一些学者的质疑。有研究表明，过早停用氯吡格雷是支架血栓事件的危险因素之一，另外，随着晚期支架血栓事件的报道，一些专家建议置入DES后，氯吡格雷服用至少12个月，甚至更长，但是这些建议缺乏充分的循证依据。今年的EuroPCR会议上，与会专家结合最新公布的一项CHARISMA试验的事后比较检验(post hoc test)，对延长服用氯吡格雷的利弊进行了讨论。

延长服用氯吡格雷是否会降低支架血栓事件？

在2006年ACC上公布的BASKET-LATE研究，为早期停用氯吡格雷后发生迟发性支架血栓及相关的晚期临床事件提供了依据。该试验是一项随机临床试验，DES组和BMS组患者在支架置入后均接受6个月的氯吡格雷治疗，结果表明，在停用氯吡格雷后的1年中，DES组患者心源性死亡和心梗主要复合终点的发生率增高(4.5%vs1.3%，P=0.01)，DES组迟发性支架血栓及相关事件发生率为2.6%。该研究提示，DES置入后6个月的氯吡格雷抗血小板治疗策略对预防迟发性支架血栓事件是不够的。PARK等对1911例置入DES的患者中位随访19.4个月后发现，64例过早停用阿司匹林和(或)氯吡格雷的患者中，5例(7.8%)发生了支架血栓事件。基于以上研究结果，AHA、ACC、ACP等6家学会在2007年1月16日的Circulation杂志上发表了题为《防止冠状动脉支架置入患者过早停用联合抗血小板治疗》的联合声明。声明中明确指出，对于支架置入患者，氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗应该持续至少12个月。

但是，BASKET-LATE试验的负责人Pfisterer教授并不认为延长服用氯吡格雷可以降低迟发支架血栓事件。他指出，一些试验表明支架血栓事件的发生呈线性方式增加，并非表现为停用氯吡格雷后的聚集出现，也就是说，停用氯吡格雷同支架血栓事件的关系并不确切。伯恩-鹿特丹(Bern-Rotterdam)分析对8146名患者进行了3年的随访发现，支架血栓事件每年的发生率为0.6%，并没有表现出聚集的特点。此外，意大利的Antonio Colombo教授对来自4个中心的数据进行分析后发现，在DES置入后6个月内，停用氯吡格雷是发生血栓事件的强预测因子，但6个月以后则不然，在出现迟发性血栓事件的16名患者中，有9名患者仍在坚持服用氯吡格雷。BASKET-LATE试验中，停用氯吡格雷后出现支架血栓事件的中位时间为116天，Pfisterer教授教授认为：“如果是停用氯吡格雷造成的话，那么绝大多数事件应该发生在100天之内。”

延长服用氯吡格雷是否会增加出血事件？

对长期双重抗血小板治疗策略的主要担心在于其是否会增加出血风险。目前还没有DES置入后超过12个月的双重抗血小板治疗同出血事件关系的研究。新近公布的一项CHARISMA试验的分析可能会在一定程度上减少临床医生对长期双重抗血小板治疗的担忧。该试验入选了12153例患者，其中9478例为既往有心梗、缺血性卒中或外周动脉疾病的患者，被随机分入双重抗血小板治疗组(氯吡格雷+阿司匹林)和对照组(安慰剂+阿司匹林)，进行了中位时间为27.6个月的随访，结果表明双重抗血小板治疗组心源性死亡、心梗以及卒中的发生率显著降低(7.3%vs8.8%，HR 0.83，95%CI 0.72~0.96，P=0.01)，两组间的严重出血事件没有显著差异(1.7%vs1.5%，  95%CI 0.81~1.53，P =0.50)。log-rank检验表明，9个月内双重抗血小板治疗组总的出血事件高于对照组，但9个月后，两组的曲线趋于融合，这提示双重抗血小板治疗的出血风险主要集中在前9个月。因此，该试验的负责人Bhatt教授认为对于既往无出血病史的患者，长期使用双重抗血小板治疗是安全的。

由于目前循证依据的缺乏，还无法回答延长服用氯吡格雷(超过12个月)是否会降低支架血栓事件发生率，也无法回答DES置入后双重抗血小板治疗策略是否会增加出血风险。由于支架血栓涉及支架贴壁不良、患者临床特点等诸多因素，因此要回答以上问题还需要长期大规模的随机临床试验，同时，支架血栓形成的病理生理学机制的深入阐明也会帮助我们找到答案。